2014 년 4 월에는 알츠하이머 병을 이해하고 치료할 수있는 315 건의 공개 임상 시험이 진행되었습니다. 이 연구 중 42 건은 미국 식품의 약국 (FDA) 승인 및 마케팅 이전의 마지막 단계 인 인간의 3 단계 임상 시험이었습니다. 2002 년에서 2012 년까지 244 가지 화합물이 1 상, 2 상 또는 3 상 임상 시험에서 평가되었으며, 이들 중 하나만 (FDA 승인을 받음) (단, 나머지는 여전히 파이프 라인에 있음).
다양한 접근법이 있습니다. 하나의 접근법은 경증 내지 중등 단계의 환자를 대상으로 한 제 3 상 임상 시험에서 항체 인 bapineuzumab을 사용하여 아밀로이드 베타를 감소시키는 것입니다. 세미 아가 스타트, γ- 세 크레타 제 억제제, MPC-7869; 및 UB-311, ACC-001 또는 CAD106, 아밀로이드 베타에 대한 백신. 다른 접근법은 AL-108 (단계 II 완료)과 같은 신경 보호제입니다. 또는 금속 – 단백질 상호 작용 감쇠를 일으키는 것으로 나타났다. 또 다른 접근법은 중등도 내지 중증 AD의 증상을 치료하기 위해 미국 및 유럽 연합에서 승인 된 의약품 인 메만 틴 (memantine)의 경우와 같이 일반인지 기능 증진제를 사용하는 것입니다. 동물에서 초음파는 혈액 뇌 장벽에 침투하여 소교 세포를 활성화시켜 아밀로이드 베타를 제거하고 기억 기능을 회복시키는 데 사용되었습니다. 마지막으로, 알츠하이머 병의 기원과 기전에 관한 기초 연구가 있습니다.
임상 발달에있는 처리
알츠하이머 질환에 대한 몇 가지 잠재적 인 치료법이 연구 중입니다. 3 상 임상 시험에서 여러 가지 화합물이 연구되고 있습니다. 가장 중요한 임상 연구는 근본적인 질환 병리를 잠재적으로 치료하는데 초점을 맞추고 있는데,이 질환 병리학에서는 아밀로이드 베타의 감소가 연구 대상 화합물의 공통된 목표입니다.
아밀로이드 베타에 대한 면역 요법
알츠하이머 치료를위한 면역 요법 또는 예방 접종은 베타 – 아밀로이드를 공격하기 위해 면역계를 자극합니다. 하나의 접근법은 영구 면역 반응을 자극하는 능동 면역이다. 백신 AN-1792는 마우스 및 초기 인간 실험에서 유망성을 보였으 나 2002 년 2 단계 시험에서 6 %의 피실험자 (18 명 중 300 명)가 뇌막염과 유사한 심각한 뇌염을 일으켜 시험을 중단했습니다. 장기 추적 조사에서 20 %의 환자가 베타 – 아밀로이드에 대한 높은 수준의 항체를 개발했습니다. 위약 대조군과 비 항체 반응 군이 악화되었지만,이 항체 반응 군은 신경 심리 검사 상 배터리에 의해 평가 된인지 수준에서 어느 정도의 안정성을 보였고 (다른 측정법으로는 그렇지 않았 음), 뇌척수액에서 단백질 τ의 수준이 낮았다 . 이러한 결과는 항체 반응 군에서 질병 활성이 감소 될 수 있음을 시사한다. 부검 결과 면역화로 인해 아밀로이드 반점이 제거되지만 진행성 신경 퇴행을 예방하지는 못했다.
AN-1792의 수정 된 버전 인 ACC-001에 대한 IIA 연구에서 현재 피험자를 모집하고 있습니다.
하나의 Aβ 백신이 마우스 모델에서 봉입체 근염에 효과적이라는 것이 발견되었다.
수동 면역 요법
또한 AN-1792 면역 요법 프로그램에서 파생 된 것으로 면역계를 유발하지 않고 인공 항체 수준을 유지하기 위해 정기적 인 주입이 필요하다는 점에서 수동 백신이라고 불리는 주입 된 항체 접근법이 있습니다. 미세 뇌출혈은이 과정에 위협이 될 수 있습니다.
아밀로이드 베타에 대한 항체 인 Bapineuzumab은 이전에 개발되었다. 그러나 3 상 임상 시험에서는 실패했다. 항체는 이전의 AN-1792 백신에 의해 유발 된 천연 항체와 본질적으로 동일하게 설계되었습니다.
최근 연구에 따르면 FDA 승인 암 치료제 인 PD-1 억제제가 알츠하이머 병 환자에게 도움이 될 수 있다고합니다. 이 연구는 알츠하이머 병 마우스 모델과 PD-1에 대한 항체를 사용하여 아밀로이드 베타 플라크의 통계적으로 유의 한 감소와인지 능력 향상을 입증했습니다.
아밀로이드 베타 펩티드의 생산을 목표로 함
감마 세크리 타제 억제
감마 세 크레타 제 (Gamma secretase)는 아밀로이드 베타 펩타이드의 개발에서 기본적인 빌딩 블록으로 생각되는 단백질 복합체입니다. γ 세크리 테아 제 억제제 인 세미 아가 스타트 (semacacestat)는 알츠하이머 병 환자에게 임상 시험에서 어떠한 이득도 보이지 않았다.
감마 세 크레타 제 조절
Tarenflurbil (MPC-7869, 이전의 R-flubiprofen)은 때로 선택적 아밀로이드 베타 42 저해제라고하는 감마 세라마이드 조절 자입니다. 이는 펩티드의보다 짧은 형태에 유리한 독성 아밀로이드 베타의 생성을 감소시키는 것으로 여겨진다. 2008 년 7 월 타렌 플르 일 (tarenflurbil)에 대한 부정적인 결과가 발표되었으며 추가 개발이 취소되었습니다.
베타 세크리 테아 제 억제
Amgen과 Novartis는 2015 년 10 월 현재 경구 용 베타 세 크레타 제 억제제 CNP520을 개발하기위한 공동 개발 계약을 체결했습니다.
금속 – 단백질 상호 작용 감쇠
PBT2는 뇌척수에서 구리와 아연을 제거하는 8- 하이드 록시 퀴놀린으로, 아밀로이드 베타 응집에 필요한 촉매제로 사용됩니다. 이 약은 초기 알츠하이머 병기에 대한 2 상 임상 시험이었으며 예비 적으로 유망한 결과를 보였지만 자세한 결과는보고되지 않았습니다.
스타틴
스타틴 인 심바스타틴은 뇌 혈관 내피 세포를 자극하여 베타 – 아밀로이드 방출기를 만든다. 이 스타틴의 사용은 질병 발병의 감소와 인과 관계가있을 수 있습니다.
신진 대사 보정
이 접근법은 많은 다른 신경 퇴행성 질환에 공통적 인 알츠하이머 병의 중요한 측면 인 에너지 부족에 기반합니다. 알츠하이머 병 환자의 뇌에서 인슐린 부족이 처음으로 나타났습니다. 그 때문에 알츠하이머 병은 제 3 형 당뇨병이라고 불 렸으며 인슐린 치료법은 제약 회사의 파이프 라인에 있습니다.
기타 의약품
알츠하이머 병 치료를 위해 다른 여러 의약품이 조사 중이다.
Allopregnanolone
Allopregnanolone은 잠재적 약물 약제로 확인되었습니다. 노년기와 알츠하이머 병의 뇌에서 알로프 레그 놀로 놀 (allopregnanolone) 감소와 같은 신경 스테로이드 수치. Allopregnanolone은 알츠하이머 병의 마우스 모델에서인지 적 결함을 역전시키는 신경 발생을 돕는 것으로 나타났습니다.
안지오텐신 수용체 차단제
US Department of Veterans Affairs 시스템을 통해 500 만 건의 환자 기록을 후 향적으로 분석 한 결과 일반적으로 사용되는 여러 종류의 항 고혈압제가 매우 다른 AD 결과를 나타냈다. 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 복용하는 환자는 다른 항 고혈압제를 사용하는 환자보다 AD를 개발할 가능성이 35-40 % 낮았다.
항생제 치료
알츠하이머 병의 동물 모델에서 항생제를 사용하는 여러 연구에서 미노사이클린과 독시사이클린이 뉴런의 사망을 막고 질병의 발병을 늦추는 데 보호 효과를 나타냈다.
McMaster 대학에서 doxycycline 및 rifampin으로 항생제 치료를 예비 시험 한 결과,이 병의 진행을 지연시키는 데 효과적이었습니다. “결론적으로 6 개월간의 doxycycline 및 rifampin 코스가 6 개월의 추적 관찰에서인지 기능 악화를 줄였습니다 경증 내지 중등도의 AD 환자에서. ” “공동 지수의 AUC 분석을 사용하여 동일한 데이터를 재검토 한 결과 12 개월 동안 상당한 치료 효과를 보였다”. 그러나이 예비 연구 결과가 이후의 대규모 임상 시험에 이어 졌을 때, “독시사이클린 또는 리팜핀은 단독으로 또는 조합으로 [알츠하이머 병]에서인지 또는 기능에 유익한 효과가 없음을 발견했습니다.”
항 바이러스 요법
알츠하이머 병이 항 바이러스제로 치료 될 수있는 가능성은 단순 헤르페스 바이러스와 아밀로이드 플라크의 병락을 보여주는 연구에 의해 제시됩니다.
대마초
알츠하이머 병의인지 기능 저하 및 치매를 예방하기위한 대마초 사용의 가능성에 대한 연구가 거의 없으며 2015 년의 효과를 보여주는 우수한 결과는 없습니다.
디 메본
또한 2008 년 7 월 결과는 이전에 러시아에서 사용 가능한 항히스타민 제, Dimebon이 AD 환자군에게 주어 졌다는 연구 결과가 발표되었습니다. Dimebon을 투여받은 그룹은 연구 6 개월 동안 다소 향상되었지만 (위의 결과는 6 개월간 지속됨) 위약을 복용 한 그룹은 악화되었다. 불행히도 연속 3 상 임상 시험은 1 차 및 2 차 평가 변수에서 유의 한 긍정적 효과를 나타내지 못했습니다. 후원자는 2010 년 3 월에 3 상 임상 시험의 초기 결과를 통해 약물이 잘 견디지 만 그 결과가 위약 대조와 크게 다르지 않다는 것을 보여 주었다.
에타너셉트
Etanercept는 알츠하이머 병에서 연구되고 있습니다. 그것의 사용은 논쟁의 여지가있다.
인슐린 감작제 및 비강 내 인슐린
최근 연구에 따르면 인슐린 저항성과 AD (인슐린에 대한 지방 세포 감수성이 노화에 따라 감소 할 수 있음) 사이의 연관성이 제시됩니다. 임상 시험에서 “로시글리타존”이라는 특정 인슐린 감작 제는 AD 환자의 하위 집단에서 인지력을 향상 시켰습니다. 시험 관내에서, 주요 피질 쥐 뉴런에 대한 로시글리타존의 유익한 효과가 입증되었습니다. 초기 연구에 따르면 비강 내 인슐린은 신체의 나머지 부분에서 인슐린이 최소한으로 증가하면서 뇌에서 인슐린 수치가 증가하고 활용 될 수 있다고합니다. 전임상 연구에 따르면 AD를 모델링 한 당뇨병 유전자 변형 마우스에서 전신 주사 후 수분 내에 인슐린이 용해성 베타 – 아밀로이드를 뇌에서 제거합니다.
메틸 티 오니 늄 클로라이드
2008 년 7 월 연구자들은 타우 (Tau) 고분자를 녹인 약물 인 메틸 티 오니 늄 클로라이드 (MTC) (상품명 : Rember)의 긍정적 인 결과를 발표했다. 2 단계 결과는 가벼운 알맞은 알츠하이머 병의 질병 경로를 성공적으로 수정 한 최초의 치료제임을 시사합니다.
시그마 수용체
원래 불가사의 한 단백질로 여겨지 던 sigma-1 수용체는 세포의 소포체에서 독특한 리간드 – 조절 분자 샤페론으로 확인되었습니다. 이 발견으로 알츠하이머 병을 비롯한 많은 신경 질환에서이 수용체의 많은 역할을 검토하게되었습니다.
트랜스 코 에이터 단백질
2013 연구는 translocator 단백질이 마우스에서 알츠하이머 병을 예방하고 부분적으로 치료할 수 있음을 보여주었습니다.
TrkB 작용제
R7은 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)의 주요 수용체 인 TrkB의 작용제 인 7,8- 디 하이드 록시 플라본의 프로 드럭이다. R7은 현재 알츠하이머 병 치료를위한 전임상 개발 단계에 있습니다.
질병 수정 약물 후보자
알츠하이머 병의 후기 임상 시험에서 질병을 수정하는 후보 물질
| 목표 / 접근법 | 노트 (이론) | 후보자 이름 | 시험 단계 | 시범 시작 날짜 | 예상 종료일 | 예정된 등록 | 타겟팅 된 광고 인구 (심각도) | 광고 대상 인구 (유전) | 코멘트 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 감마 Secretase 변조기 / NSAID | 아밀로이드 베타 생산량을 더 짧고 덜 독성있는 종으로 변경합니다. γ- 세 크레타 제를 표적으로합니다. | R- 플루 르 복시 펜 (Flurizan, MPC-7869) | 3 단계 (완료) | 2005 년 2 월 | 2008 년 5 월 | 1,600 | 가벼운 | 해당 없음 | Myriad Genetics는 위약을 복용 한 환자보다 사고 능력이나 일상 활동을 수행하는 환자의 능력을 향상시키지 못했다고 결론 내렸다.그들은 2008 년 6 월 30 일에 더 이상 약물을 개발하지 않을 것이라고 발표했습니다. |
| 감마 세크레제 저해제 | 감마 세 크레타 제 (Amamoid beta levels)를 억제합니다 | Semagacestat (LY450139) | 3 단계 (완료) | 2008 년 9 월 | 2011 년 4 월 | 1,100 | 경도 – 보통 | 해당 없음 | 2010 년 8 월 17 일, 엘리 릴리 (Eli Lilly)는 “질병 진행을 늦추지 않고 일상 생활의 활동을 수행 할 수있는 능력과인지 능력이 악화됨에 따라” “semagacestat의 개발을 중단 할 것”이라고 발표했습니다.또한, 그것은 “피부암의 위험 증가와 관련이 있습니다.” |
| 아밀로이드 베타에 대한 항체 | AN-1792에 의해 유발 된 천연 항체를 모방합니다. | 바피 뉴즈 마브 (aab-001) | 3 단계 (완료) | 2007 년 12 월 | 2012 년 4 월 | 1,121 | 경도 – 보통 | Apolipoprotein E4 캐리어 전용 | 2012 년 8 월 6 일, 화이자와 존슨 앤 존슨은 바피 뉴즈맙에 대한 정맥 주사 제형 개발을 끝내고 있다고 밝혔다.3 상 임상 시험에서인지 기능 장애에 대한 치료 효과는 나타나지 않았지만 바이오 마커 분석 결과 바피 뉴즈맙은 목표를 달성했지만 효과가 없었습니다. |
| 아밀로이드 베타에 대한 항체 | AN-1792에 의해 유발 된 천연 항체를 모방합니다. | 바피 뉴즈 마브 (aab-001) | 3 단계 (완료) | 2007 년 12 월 | 2012 년 6 월 | 1,331 | 경도 – 보통 | Apolipoprotein E4 비 운반체 만 | 2012 년 8 월 6 일, 화이자와 존슨 앤 존슨은 바피 뉴즈맙에 대한 정맥 주사 제형 개발을 끝내고 있다고 밝혔다.3 상 임상 시험에서인지 기능 장애에 대한 치료 효과는 나타나지 않았지만 바이오 마커 분석 결과 바피 뉴즈맙은 목표를 달성했지만 효과가 없었습니다. |
| 금속 – 단백질 상호 작용 감쇠 | 주요 대상은 구리 및 아연입니다. 뇌척수액에서 구리와 아연을 제거합니다. | PBT2 (8- 하이드 록시 퀴놀린) | 2 단계 (완료) | 2006 년 12 월 | 2007 년 12 월 | 80 | 조기 알츠하이머 병 | 해당 없음 | “뇌 전두엽 / 경증의 알츠하이머 병 환자에서 베타 – 아밀로이드 플라크의 수준이 통계적으로 유의하게 감소했다는 주요 결론을 충족시키지 못했습니다.””뇌 대사 활동, 인식 및 기능의 2 차 평가 변수에서는 개선이 관찰되지 않았지만 해마의 뇌량을 보존하는 경향이있었습니다.”특히, 위약군에 비해 위축이 적었다. “ |
| 아밀로이드 베타의 섬유화 | 신경 독성 원 섬유를 분해하여 아밀로이드 펩티드가 아밀로이드 플라크를 형성하지 않고 신체를 맑게합니다. | ELND005 (AZD-103, scyllo-Inositol) | 2 단계 (완료) | 2007 년 12 월 | 2010 년 5 월 | 353 | 경도 – 보통 | 해당 없음 | 1 단계는 2007 년 8 월까지 고무적인 결과를 낳았습니다. 2009 년 12 월 Elan과 Transition은 2 단계 연구를 수정하여 1 일 2 회 250mg만을 계속할 것이므로 “심각한 부작용 발생률이 더 높습니다. 고농도 그룹 (1 일 2 회 1000mg과 2000mg을 투여)에서 사망했다.그것은 미국 FDA로부터 빠른 추적 지정을 받았습니다. |
| 신경 보호 | 신경 보호 펩타이드, 비강 내 | 알 -108 | 2 단계 (완료) | 2007 년 1 월 | 2008 년 1 월 | 120 | 경도인지 손상 | 해당 없음 | 성공으로 간주;단계 III는[반신 반의]시작한다. |
| 뇌 세포 아폽토시스 억제제 | 여러 메커니즘을 통해 작동합니다 : 신경 독성 베타 – 아밀로이드 단백질의 작용을 차단하고 L 형 칼슘 채널을 억제하고 AMPA 및 NMDA 글루타메이트 수용체의 작용을 조절하며 미토콘드리아가 포함 된 새로운 목표를 차단하여 신경 보호 효과를 나타낼 수 있습니다. 5-HT2C, 5-HT5A 및 5-HT6를 포함하는 다른 수용체의 수 | 레프 리프 딘 (상품명 : 디 메본) | 2 단계 (완료) | 2006 년 9 월 | 2007 년 11 월 (실제) | 183 | 경도 – 보통 | 해당 없음 | 2010 년 3 월 Pfizer는 Phase III 연결 테스트가 주 엔드 포인트와 부 엔드 포인트를 충족시키지 못했다고 발표했습니다.2012 년 1 월, 3 상 임상 시험 (CONCERT) 연구가 공동 주말 평가 항목을 충족시키지 못했다고 발표되었습니다.CONTACT 및 CONSTELLATION 시험 모두 종료되었습니다.Medication 및 Pfizer는 dimebon의 개발을 중단하고 공동 개발 및 마케팅 협력을 중단하기로 결정했습니다. |
| 아밀로이드 베타에 대한 천연 항체 | 인간 혈장 공급원 한계 공급 | IVIg | 2 단계 (완료) | 2006 년 2 월 | 2007 년 6 월 | 24 | 경도 – 보통 | 해당 없음 | 성공으로 간주;시작할 단계 III |
| 백신에서 아밀로이드 베타로 | 수정 된 아밀로이드 베타 주사 (활성 백신) | ACC-001 | 2 단계 | 2007 년 11 월 | 2012 년 3 월 | 228 | 경도 – 보통 | 해당 없음 | 유명한 AN-1792 백신 시험의 속편 |
비 이미징 바이오 마커
가장 널리 사용되는 바이오 마커는 뇌척수액에서 측정되는 펩티드 베타 – 아밀로이드 1-42 (Aβ42)입니다. Aβ42의 수준은 베타 – 아밀로이드 양전자 방출 단층 촬영 (PET)과 높은 일치율을 가지며, 두 방법 모두 전립선 아밀로드를 동등하게 높은 정확도로 검출합니다.
연구 결과에 따르면 AD를 가진 사람들은 글루타메이트 (Glu)뿐만 아니라 Glu / 크레아틴 (Cr), Glu / myo- 이노시톨 (mI), Glu / N- 아세틸 아스파 테이트 (NAA) 및 NAA / Cr 비율이 감소한 것으로 나타났습니다. 평범한 사람. NAA / Cr 감소와 해마 glutamate 감소는 AD의 초기 지표 일 수 있습니다.
Alzheimer ‘s disease 환자의 작은 코호트를 사용하는 초기 연구는 AD에 대한자가 항체 마커를 확인했을 수 있습니다. 이 마커의 적용 가능성은 알려져 있지 않습니다.
2011 년에 수행 된 작은 연구 결과에 따르면 산화 스트레스에 반응하여 혈액 dehydroepiandrosterone (DHEA) 변화를 모니터링하는 것이 유용한 프록시 테스트가 될 수 있습니다. MCI 환자에게는 DHEA 변형이 없었고 건강한 대조군도 유용했습니다.
독일의 자를란 트 대학 (Saarland University)에있는 202 명의 사람들에 대한 2013 년 연구에 따르면 알츠하이머 병 진단에서 93 %의 정확도로 12 개의 마이크로 RNA가 발견되었습니다.
초음파 요법
Amyloid plaques의 뇌를 깨끗이하는 것을 목표로하는 비 침습적 초음파 기술을 사용하는 쥐의 긍정적 예비 결과는 Science Translational Medicine에보고되었다. 호주 연구팀은이 전략을 뇌 조직에 초음파를 조사하는 것으로 설명합니다. 높은 주파수로 진동함으로써, 혈액을 매개로하는 미세 기포와 결합 된 음파는 혈액 뇌 장벽을 열어 수 시간 동안 뇌 방어를 감소 시키며, 뇌간의 소교 세포를 활성화시켜 (그리고, 또한 마약이나 면역 체계에 뇌에 접근 가능). 팀은 베타 – 아밀로이드 덩어리에서 중요한 제거를 관찰 한 바 있는데, 그 기능은 기본적으로 쓰레기 제거와 연결되어 있기 때문에 소교 세포에 기인 한 변화라고한다. (베타 – 아밀로이드 플레이트를 둘러싼 조직 또는 다른 곳에서) 뇌 실질에 수반되는 손상없이 그것을 테스트 한 마우스의 75 %에서 잃어버린 기억과인지 기능을 완전히 회복 시켰습니다.치료 된 마우스는 미로, 새로운 대상을 인식하도록하는 테스트, 그리고 피하는 장소를 기억하게하는 3 가지 메모리 작업에서 향상된 성능을 보인 것으로보고되었습니다. 이 결과에서 팀은 2017 년에 인간 시련을 겪기 위해 양과 원숭이와 같은 높은 동물 모델을 사용하여 시련을 시작할 계획입니다.
생물 정보학 접근법
in silico 연구는 여러 분야에서 알츠하이머 병 (Alzheimer ‘s disease, AD)에 대한 이해를 향상 시켰지만 생물 정보학 도구는 알려진 데이터에 편향되어 있기 때문에 이러한 방법론에는 여전히 한계가 있습니다. 그럼에도 불구하고 공개적으로 이용 가능한 생물 정보학 도구와 데이터베이스를 사용하여 얻은 결과는 새로운 치료법을 발견하고 AD에 대한 치료법을 찾는 과정을 촉진하기위한 새로운 질문을 촉발시킬 수있는 수단을 제공합니다.
병인 및 바이오 마커
마이크로 어레이 데이터 세트에서 얻어진 유전자 발현 패턴으로부터 세포 생리와 질병의 상관 관계가 밝혀 질 수있다. 발산 연구 (예 : 유전자 발현의 차이와 분포 패턴의 확률을 해석하는 Jensen-Shannon 발산 계산)는 AD와 정상 노화 두뇌 사이의 유전자 발현 분포 차이를 나타낸다. 즉, 정상 노화 뇌와 음의 상관 관계가 있지만 AD 뇌와 양의 상관 관계가있는 발현 유전자는 AD 진단 및 치료를위한 가능한 바이오 마커입니다. KEGG와 PATHWAY 스튜디오를 결합한 ATP5C1, COX6A1, NDUFV2, PLCB1 및 PPP3CA는 대사 증후군 및 미토콘드리아 관련 유전자로 AD 샘플에서 감소하는 것으로 나타났습니다.또한, 칼슘 항상성 및 인슐린 신호 전달과 같은 대사 이상 조절 (metabolic dysregulation)도 AD의 발병에 기여하는 것으로 확인되었다. 칼슘 및 인슐린 신호 전달과 관련된 유전자는 GATHER (게놈 시그널 분석을위한 온라인 생물 정보학 도구)를 사용하여 발견됩니다. 사실, 인슐린 신호 전달 장애와 AD는 많은 수준에서 관련이 있다고 여겨져 왔습니다. 기능성 단백질 서열 정렬 (예 : ClustalW, MUSCLE)과 phylogenetic analysis (예 : Phylip, Mega)는 AChE와 Butyrylcholinesterase (BChE)가이 두 질환에서 높게 연관되어 있음을 보여줍니다. 증가 된 BChE는 변화된 지단백질 대사와 인슐린 무감각에 기여하며, 상관 연구에서 고혈압과 당뇨병과 양의 상관 관계가 있습니다. AChE는 AD 치료의 주요 목표 중 하나 인 신경 전달 물질 인 acetylcholine (ACh)의 안정화를 허용합니다. 그러나 최근 in silico 약리학 적 연구에서 약물 – 질병 상호 작용을 조사한 결과, AChE 저해제가 AD 치료에 대한 해답이 아닐 수 있음을 보여주었습니다. 칼슘 항상성과 세포주기 및 세포 사멸의 유전 적 변형을 조절하는 PKC, ARG, HDAC 및 GSK3 억제제는 AD 약물의 미래 표적이 될 수 있습니다.
뉴런의 소성은인지 기능의 중요한 역할을하며 AD 진행에 대한 연구에서 무시할 수없는 요소입니다.Microarray 연구에 따르면 NEFM, NEFL 및 SV2B는 심한 AD 환자에게서 얻은 샘플에서 고도로 하향 조절됩니다. NEFL은 돌연변이 될 때 운동 신경 세포에서 축삭의 hypotrophy와 관련이있는 것으로 밝혀진 neurofilament 유전자입니다. 그러나 두 신경 섬유 (NEFL 및 NEFM)는 AD의 다른 신경 질환에 대한 알 수없는 연결을 나타내는 AD 대신에 신경 질환, Charcot-Marie-Tooth에 관여한다고 기록되어 있습니다. SV2B는 AD에서 하향 조절되고 신경 퇴행과 관련이있는 것으로 밝혀진 또 다른 유전자, 특히 시냅스 칼슘 조절 된 엑소시 튜스이다. 신경 시냅스와 neuroplasticity에 대한 책임 유전자의 downregulation은 AD의 pathogenesis, EGR (초기 성장 반응)과 관련이있는 것으로 밝혀졌습니다 단백질의 다른 가족과 관련이 있습니다. 이 EGR은 상향 조정 된 FOXO1 (Forkhead Box O1)에 의해 PI3K / Akt 경로를 통해 규제되며, 이는 항 -AD 약물 치료의 미래 경로 중 하나로 나열됩니다. 계산 방법을 사용하여 이러한 결과는 다른 연구의 연결을 허용하고 질병의 복잡성에 대한 이해를 촉진 할뿐만 아니라 AD의 새로운 가능한 바이오 마커를 유도합니다.
약리학
AD 증상의 현재 치료법은 아세틸 콜린 에스 터라 제 억제제 및 N- 메틸 -D- 아스 파르 테이트 수용체 (NMDA) 길항제이다. AD 약리학 연구에 대한 현재의 문헌에 기초하여, 약물 – 약물, 질병 – 질병 및 약물 – 질병 모델에서 차별적으로 발현 된 유전자를 분석함으로써 잠재적으로 AD 증상 이상을 치료할 수있는 신규 한 약제를 발견 할 수있다. Connectivity Map (cMap)과 같은 분석 도구는 공개적으로 이용 가능한 마이크로 어레이 데이터의 약물 – 질병 상호 작용에 사용되었습니다. cMap 기반 해석의 유전자 서명은 일반적인 항 -AD 약물 (tacrine, donepezil, galantamine, memantine 및 rivastigmine)이 최종 약물 목록에 포함되어 있지 않음을 보여주었습니다. 오히려, 세포 증식, Wnt 및 인슐린 경로, 후성 변형 및 세포주기 조절의 하류 작용기를 억제하는 다른 화합물이 최종 항 -AD 약물 목록의 최상위에 있었다. 이 발견은 AD가 퇴행 및 성장 조절 장애인 질병이라는 사실을 뒷받침 해 주었다. 사실, microarray 데이터 세트와 cMap 약물 – 질병 모델을 분석하여 얻은 항 -AD 약물의 최종 목록은 AD와 당뇨병의 일반적인 효과자인 glycogen synthase kinase 3 (GSK3 -과 인산화와 관련이있는 효소 임) 타우 단백질) – 두 질병 사이의 연관성을 확인했다. KEGG, WikiPathways, Reactome, Biocarta 및 NetworkAnalyst를 사용하여 AD 마이크로 어레이 데이터 세트에서 얻은 유전자의 추가 경로와 네트워크 해석은 표피 성장 인자 (EGF)와 그 수용체가 AD의 병인 발생과 강하게 연관되어 있음을 보여 주었다. EGFR은 트랜스 멤브레인 단백질이며 인슐린 수용체 (Ras / Raf / Mak 및 PI3K / Akt)와 공통적 인 경로를 공유하는 HER / ErbB 수용체 계열의 구성원입니다. 또한, 아밀로이드 단백질 전구체 (APP)는 네트워크 분석에 기초하여 간접적으로 관련되어있는 것으로 밝혀졌다. Aβ (AD의 진단 소견 중 하나)는 EGFR을 활성화시키고 수용체의 억제는 Aβ가 과다 발현 된 초파리의 기억 장애를 개선시켰다. GSK3를 차단하는 약물은 PI3K / Akt 경로에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌으며, EGFR이 AD 치료에서 의약 제제의 새로운 표적이 될 수 있음을 입증했다.