Ampakine

As ampaquinas, também estilizadas como AMPAkines, são um subgrupo de moduladores alostéricos positivos para o receptor AMPA com uma estrutura química intimamente relacionada ou benzamida. Eles também são conhecidos como “compostos CX”. As ampaquinas tomam o nome do receptor AMPA (AMPAR), um tipo de receptor de glutamato ionotrópico com o qual as ampacinas interagem e atuam como moduladores alostéricos positivos (PAMs) de. Embora todas as ampacinas sejam AMPAR PAMs, nem todos os AMPAR PAMs são ampaquinas.

Eles estão atualmente sendo investigados como tratamento potencial para uma série de condições que envolvem deficiência mental e distúrbios como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento (TRD) ou distúrbios neurológicos, como transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), entre outros. .

Os compostos de ampacina desenvolvidos mais recentemente são muito mais potentes e seletivos para o alvo do receptor de AMPA e, embora nenhum dos mais novos compostos de ampacina seletivos tenha entrado no mercado, várias ampacinas estão em testes clínicos.

Efeitos
Ao contrário dos primeiros estimulantes (como a cafeína, o metilfenidato (Ritalina) e as anfetaminas), o ampaquino não evidencia efeitos colaterais desagradáveis, como a insônia.

Eles estão atualmente sendo investigados como tratamento potencial para uma ampla gama de condições que envolvem deficiências mentais e distúrbios como Alzheimer, doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão resistente ao tratamento (DRT) ou distúrbios neurológicos, como transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH). ), entre outros.

A atividade de ampaquins foi estabelecida como os modos de ação da já conhecida classe de nootrópicos, drogas racetam, como piracetam, aniracetam, oxiracetam e pramiracetam, no entanto, essas drogas têm múltiplos modos de ação e produzem apenas AMPA fraco. ativação, e não está claro o quão significativas são as ações de ampaquins na produção de efeitos nootrópicos. Compostos recentes de ampaquina são mais potentes e seletivos para os alvos dos receptores AMPA e, embora nenhum dos receptores seletivos de ampaquina esteja comercialmente disponível, um composto, o CX717, está em fase II de ensaios clínicos desde 2008.

Exemplos e estruturas
Cinco classes estruturais de drogas ampaquinas foram desenvolvidas em um tempo considerável:

As drogas são derivadas da pirrolidina, como piracetam e aniracetam
A série de medicamentos CX abrangendo as estruturas de piperidina e pirrolidina
Drogas derivadas da tiazida, como ciclotiazida e IDRA-21
Sulfonamidas tais como LY-392,098, LY-404,187, LY-451,646, LY-503,430 e Unifiram
Drogas derivadas da benzilpiperazina, como o sunifiram

Racetam da família
O composto parental, no qual a primeira modulação da actividade de AMPA foi inicialmente caracterizada, foi o bem conhecido aniracetam nootrópico. Vários medicamentos da família racetam foram relatados como produtores de efeitos anfetamínicos. Embora esse comportamento esteja bem estabelecido para alguns compostos, como o aniracetam e o pramiracetam, ainda é indefinido se toda a família racial agir dessa maneira, uma vez que as drogas raciais parecem ter múltiplos modos de ação.

Cortex Pharmaceuticals (indústria farmacêutica)
Desde a descoberta do modo de ação dos ampaquins como um dos meios pelos quais os racetams produzem seus efeitos nootrópicos, uma ampla gama de ampocininas, como a seletividade aumentada, foi desenvolvida pela Cortex Pharmaceuticals; patentes cobrindo a maioria dos usos médicos dessa classe de medicina. Os compostos mais conhecidos resultantes do programa de desenvolvimento de medicamentos da Cortex são:

CX-516 (Ampalex)
CX-546
CX-614
CX-691 (Farampator)
CX717
Org. 26576. Este medicamento foi inventado pela Cortex, mas foi licenciado para a Organon para fins de desenvolvimento
Muitos outros compostos, como CX-701, CX-1739, CX-1763 e CX-1837, estão no estágio inicial de desenvolvimento e, embora pouca informação sobre eles tenha sido liberada, acredita-se que a CX-1739 seja a classe até agora. , com 5x o poder do CX-717

Eli Lilly e Schering-Plough
Outros compostos que produzem o perfil de atividade dos ampaquins, como o IDRA-21 e o LY-503,430 da Eli Lilly, juntamente com o uni e o sunifiram, foram desenvolvidos por outras empresas farmacêuticas, mas restritos a testes em animais até o momento. A Cortex é a única empresa que atualmente desenvolve máquinas de compactação seletiva para uso humano, em parceria com a grande indústria farmacêutica Schering-Plough.

Desenvolvimento
Uma ampla gama de ampacinas foi desenvolvida pela RespireRx, detentora de patentes que cobrem a maioria dos usos médicos dessa classe de drogas. Os compostos mais conhecidos que surgiram do programa de desenvolvimento de medicamentos RespireRx são o CX-516 (Ampalex), o CX-546, o CX-614, o CX-691 (farampator) e o CX-717. O ORG-26576 foi desenvolvido pela RespireRx, mas depois licenciado para a Organon para desenvolvimento.

Vários outros compostos, como o CX-701, CX-1739, CX-1763 e CX-1837 também foram anunciados como estando sob investigação atual, e embora pouca informação tenha sido divulgada sobre eles, acredita-se que o CX-1739 seja o mais composto potente nesta classe até à data, supostamente cerca de 5x a potência de CX-717.

Atualmente, o CX717 está em fase II de ensaios clínicos como uma possível farmacoterapia não-estimulante no tratamento do TDAH. Como os receptores AMPA também medeiam o drive respiratório, o CX717 também está sendo investigado como terapia na depressão respiratória induzida por opióides e na lesão da medula espinhal.

Mecanismo de ação
As ampaquinas atuam ligando-se alostericamente a um tipo de receptor de glutamato ionotrópico, chamado de receptores de AMPA.

As ampacinas são na maioria AMPAR PAMs de baixo impacto, embora com algumas exceções, como o tulrampador (S-47445, CX-1632).

Efeitos colaterais
Poucos efeitos colaterais foram determinados, mas uma ampakine chamada farampator (CX-691) tem efeitos colaterais, incluindo dor de cabeça, sonolência, náusea e memória episódica prejudicada.

Aplicações médicas
Uma ampakine chamada CX456 foi proposta como um tratamento para a síndrome de Rett, após testes favoráveis ​​em um modelo animal.

Ampakines foram investigadas pela DARPA para uso potencial no aumento da eficácia militar.